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Utilizzo della GCP per un esteso screening virtuale di ricerca farmacologica
1 settembre 2017
Pubblicato da Woody Sherman, CSO e Vipin Sachdeva, Principal Investigator, Silicon Therapeutics
[
Nota del redattore
: oggi
Silicon Therapeutics
, con sede a Boston nel Massachusetts, ci parla dei metodi computazionali che utilizza nel contesto di complessi problemi biochimici di biologia umana].
In qualità di azienda di ricerca farmacologica computazionale integrata, abbiamo recentemente implementato la nostra piattaforma di screening INSITE sulla
Google Cloud Platform
(GCP) per analizzare oltre 10 milioni di composti molecolari disponibili in commercio come potenziale materiale iniziale per i farmaci di nuova generazione. In una settimana abbiamo eseguito oltre 500 milioni di calcoli di ancoraggio per valutare come una proteina reagisca a una determinata molecola. Ogni calcolo ha utilizzato un programma di ancoraggio che prevedeva l'orientamento preferito di una piccola molecola a una proteina e l'energetica associata per poter valutare o meno se legasse e alterasse la funzione della proteina bersaglio.
Grazie alla combinazione di standard
Google Compute Engine
e delle
Preemptible VM
, abbiamo utilizzato fino a 16.000 core per un totale di tre milioni di ore di core al costo di 30.000 dollari. Anche se potrebbe sembrare dispendioso in termini di tempo e denaro, è molto meno costoso e più veloce dello screening sperimentale dei composti. L'utilizzo di un approccio basato sulla fisica, come la nostra piattaforma INSITE, è computazionalmente più costoso rispetto ad altri approcci di screening computazionali, ma ci permette di individuare nuovi leganti senza l'uso di informazioni preliminari sui composti attivi (questo particolare bersaglio non presenta composti simili a farmaci noti con cui si lega). Nella fase finale dei calcoli abbiamo eseguito simulazioni di tutte le dinamiche molecolari (MD) sulle 1.000 molecole più importanti per determinare quali acquistare e testare per rilevarne l'attività.
In sintesi
: abbiamo portato a termine lo screening usando la nostra piattaforma INSITE sulla GCP e abbiamo identificato diverse molecole che di recente hanno sperimentalmente mostrato attività basata su cellule e con il bersaglio.
Abbiamo deciso di eseguire questo progetto di computing ad alte prestazioni (HPC) sulla GCP invece che su altri provider di cloud pubblico per i seguenti motivi.
Disponibilità di infrastrutture computazionali ad alte prestazioni
. Compute Engine è dotato di un buon inventario di processori ad alte prestazioni che possono essere configurati con elevate quantità di core e memoria. Offre anche le GPU
che sono un'ottima soluzione per alcuni dei nostri tipi di computing, come nel caso della dinamica molecolare e dei calcoli di energia libera. SSD ha fatto la differenza nelle prestazioni, poiché il nostro I/O totale per questo screening ha superato i 40 TB di dati grezzi. La connettività veloce tra i nodi di front-end e quelli di calcolo è stata anche un fattore importante, poiché il disco di front-end è stato montato su NFS nei nodi di calcolo.
Supporto per strumenti standard industriali
. Essendo una startup, valutiamo la possibilità di svolgere i nostri carichi di lavoro ovunque lo riteniamo necessario. Le priorità possono quindi cambiare dinamicamente in base alle problematiche del progetto (chimica e biologia), la concorrenza, le opportunità e la disponibilità di risorse computazionali. La nostra piattaforma INSITE si basa su una combinazione di software open source e proprietari interni, pertanto la portabilità e la ripetibilità interna con i cloud pubblici sono fattori essenziali.
Un invitante modello di tariffe
. Le Preemptible VM sono un'ottima soluzione di convenienza e prevedibilità che offre fino all'80% di sconto sulle istanze standard,
quindi niente offerte e sorprese. Ciò significa che non dovremo più preoccuparci dei progetti che vengono troncati a causa di "guerre delle offerte" che possono ritardare significativamente il completamento dello screening e richiedono personale extra per la supervisione dei progetti.
Abbiamo inizializzato più cluster per lo screening; in particolare il front-end del nostro cluster era costituito da tre istanze n1-highmem-32 VM a pieno prezzo con 208 GB di RAM che gestivano il sistema di accodamento connesso a una cache dei file SSD NFS da 2TB che ospitava la libreria dei composti. Ognuno di questi nodi front-end ha quindi generato fino a 128 nodi computazionali configurati come n1-highcpu-32 Preemptible VM, ciascuno dei quali munito di 28,8 GB di memoria. Questi nodi eseguivano lo screening molecolare dei composti e scrivevano i risultati nella cache dei file. Le Preemptible VM funzionavano per 24 ore al massimo, dopodiché i nodi front-end scaricavano tutti i lavori rimasti sui nodi computazionali e generavano un nuovo set di nodi finché tutti i 10 milioni di composti sono stati eseguiti correttamente.
Per gestire i progetti computazionali, ci siamo avvalsi di due popolari strumenti open source:
Slurm
, un gestore di carichi di lavoro utilizzato dal 60% dei cluster TOP500 al mondo, e
ElastiCluster
, uno strumento della riga di comando per creare, gestire e configurare cluster di calcoli ospitati su una varietà di infrastrutture cloud. L'utilizzo di questi pacchetti open source è economico, fornisce la parte più importante della funzionalità delle soluzioni software a pagamento e ci assicura di poter eseguire i carichi di lavoro in-house o altrove.
Più potenza computazionale = risultati migliori
In ultima analisi, il maggior vantaggio dell'utilizzo della GCP è poter eseguire uno screening più accurato dei composti di quanto avremmo potuto fare avvalendoci delle risorse interne. La proteina bersaglio in questo particolare studio è risultata altamente flessibile, e avere accesso a enormi quantità di potenza computazionale ci ha permesso di modellare più accuratamente la fisica di base del sistema tenendo conto della flessibilità della proteina. Questo metodo ha prodotto composti più attivi di quanti non ne avremmo individuati senza le risorse GCP.
In realtà tutte le proteine sono flessibili e sottoposte a una qualche forma di adattamento indotto in seguito al legame con il legante, pertanto è importante considerare sempre la flessibilità delle proteine nello screening virtuale per ottenere i migliori risultati. Molti programmi di ancoraggio molecolare tengono conto solo della flessibilità del legante, quindi se la struttura del recettore non è corretta, i composti attivi potrebbero non adattarsi e non essere individuati, indipendentemente da quanto valido sia il programma di ancoraggio. La nostra piattaforma di screening INSITE incorpora la flessibilità delle proteine in un modo nuovo che può notevolmente incrementare la probabilità di successo dello screening virtuale, anche se richiede molte risorse computazionali durante lo screening dei milioni di composti disponibili in commercio.
Esempio della natura dinamica di una proteina bersaglio (Interleukin018, IL18)
Dai 10 milioni di composti iniziali ne abbiamo selezionati 250 che ritenevamo promettenti per la validazione sperimentale in laboratorio. Essendo una piccola azienda, non abbiamo i mezzi per visualizzare sperimentalmente milioni di composti e, con un accurato approccio di screening virtuale come quello della nostra piattaforma INSITE, di fatto non ce n'è bisogno. Siamo lieti di annunciare che almeno cinque di questi composti hanno mostrato attività nelle cellule umane, facendoceli quindi considerare come validi punti di partenza per i nuovi farmaci. Per quanto ci risulta, al momento non sono stati scoperti attivatori di piccole molecole simili a farmaci per questo importante e impegnativo bersaglio immunitario-oncologico.
Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione svolta a Silicon Therapeutics, visita il nostro
sito web
. Se sei uno scienziato con esperienza nel calcolo ad alte prestazioni, nelle GPU e/o simulazioni molecolari, non perderti i nostri
annunci di lavoro
.
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